La Régénération
"Ce qui ne tue pas rend plus forts" - Nietzsche
Dédifférenciation des cellules : Voie ERK
La voie ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase) est une voie de signalisation qui permet à des protéines à la surface de la cellule de transmettre un signal au noyau. Cette voie joue un rôle important dans la progression du cycle cellulaire et bien évidemment dans la régénération . Découvrons son fonctionnement !
Tout d’abord deux complexes contenant le facteur de croissance FGF, se fixent chacun sur un récepteur transmembranaire. Ces récepteurs sont composés de deux zones, une première zone qui se trouve dans le milieu extracellulaire (à l’extérieur de la cellule) et qui se lie au facteur de croissance, et une deuxième zone qui se trouve dans le milieu intracellulaire (dans la cellule) qui est une kinase soit un domaine qui catalyse la phosphorylation (ajout d’un groupement phosphate).
Une fois le complexe composé de deux FGF et d’un brin de sulfate d’héparane fixé sur chaque récepteur, les deux récepteurs se dimérisent, c’est à dire qu’ils s’assemblent. Cette dimérisation provoque un changement de conformation qui permet au domaine kinase de chaque récepteur de se trouver dans la bonne position pour phosphoryler l’autre. Chaque domaine kinase phosphoryle l’autre et par conséquent l’active, on parle d’autophosphorylation. L’activation des domaines kinases du dimère permet à son tour la phosphorylation et l’activation du substrat intracellulaire spécifique à ce récepteur FRS2 (Fibroblast growth factor Receptor Substrate 2).
Activation du récepteur
Facteur de croissance
(FGF)
Sulfate d'héparane
Sulfate d'héparane
Facteur de croissance
(FGF)
Partie extracellulaire du récepteur
Membrane cellulaire
Pdb101.rcsb.org
Ensuite, la protéine GRB2 (Growth Factor Receptor-Bound protein), se lie au groupement phosphate de FRS2 et recrute SOS (Son of Sevenless) une protéine qui va se lier à cette première et rejoindre donc la membrane cellulaire.
Ras est une protéine liée à la membrane cellulaire que l’on définit de proto-oncogène, soit comme un accélérateur de la prolifération cellulaire. Cette protéine existe sous deux formes, dans son état inactif, elle est liée à GDP (Guanosine DiPhosphate), tandis ce que dans son état actif elle est liée à GTP (Guanosine TriPhosphate). Lorsque SOS est au niveau de la membrane, Ras se lie à celle-ci. Ainsi SOS “ouvre” Ras ce qui entraîne la “sortie” de GDP et permet l’entrée de GTP à la place, on appelle ce processus “échange de nucléotide”. Ras est désormais actif puisque lié à GTP ce qui entrâine un changement de conformation de ce premier.
Guanosine Di-Phosphate
Ras inactif
(lié à GDP)
Ras actif
(lié à GTP)
SOS
Activation de Ras par SOS
- Ouverture de Ras
- Sortie de GDP
- Entrée de GTP
GDP
GTP
Pdb101.rcsb.org
Pdb101.rcsb.org
Une fois dans sa forme active, Ras recrute et se lie à B-Raf. B-Raf phosphorylise et active MEK 1 (Mitogen Activated Potein) qui est comme son nom l’indique une protéine qui favorise la mitose, soit la division cellulaire.
Membrane
cellulaire
Ras
Ras actif
(lié à GTP)
B-Raf
GTP
MEK 1
Liaison de Ras avec B-Raf
- Ras activée recrute B-Raf
- B-Raf est activé ​
- B-Raf phosphorylise Mek 1​
- MEK-1 est activé
Pdb101.rcsb.org
MEK 1 phosphoryle et active à son tour la kinase ERK 1. ERK se dimérise (s’assemble) à un autre ERK actif et ce dimère migre vers le noyau. Une fois dans le noyau, le complexe ERK phosphoryle des facteurs de transcription qui vont stimuler la transcription de certains gènes et inhiber celle d’autres gènes. Ainsi les gènes codant pour des protéines nécessaires à la réplication de l’ADN et donc à la multiplication cellulaire sont activés tandis ce que les gènes qui à l’inverse bloquent la division cellulaire sont inhibés.
C’est donc par cette complexe cascade de kinases que à partir de facteurs de croissance, la voie de signalisation ERK permet au travers de mécanismes épigénétiques (régulation de l’expression d’un gène) l’entrée de la cellule dans un cycle cellulaire qui conduit à la division et donc multiplication cellulaire.
Parmi les gènes qu’elle inhibe on retrouve le gène codant pour la protéine p53 qui est une protéine anti-oncongène, qui empêche donc l’emballement de la division cellulaire, cette protéine régule une autre protéine nommée p21 dont les effets régulateurs du cycle cellulaire sont connus, p21 agit comme frein du cycle cellulaire et ainsi à la division cellulaire.
Chez la salamandre, lors de la régénération la voie ERK est constamment active, ainsi l’entrée des cellules dans de nouveaux cycles cellulaires permet à celles-ci de se dédifférencier. Des expériences ont montré que malgré la dédifférenciation, les cellules de l’axolotl gardent en mémoire leur rôle précédent puisqu’une fois multipliées elles récupèrent ce rôle. Ainsi une “ex” cellule musculaire, se multipliera et redonnera des cellules musculaires, une “ex” cellule nerveuse redonnera des cellules nerveuses après prolifération et ainsi de suite.